無(wú)定形固體分散體噴霧干燥塔LPG-10
摘要
噴霧干燥是一種成熟的制造技術(shù)，可用于制備無(wú)定形固體分散體（ASD），ASD是遞送疏水藥物（PWSD）的有效策略。然而，噴霧干燥過(guò)程固有的復(fù)雜性和ASD的特殊性質(zhì)使其成為一個(gè)值得探索的有趣領(lǐng)域。許多不同的處方及工藝因素之間相互作用，共同決定產(chǎn)品終的質(zhì)量屬性。本文總結(jié)了ASD的背景，影響ASD關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的處方及工藝變量、以及下游加工工藝。此外，本文還涵蓋噴霧干燥的其他方面，如儀器、熱力學(xué)、干燥動(dòng)力學(xué)、顆粒形成過(guò)程和放大過(guò)程的挑戰(zhàn)。本文也會(huì)介紹噴霧干燥技術(shù)的新進(jìn)展，以及未來(lái)的發(fā)展方向。
1. 簡(jiǎn)介
近年來(lái)，制劑科學(xué)家面臨的溶解度挑戰(zhàn)依然嚴(yán)峻。許多藥物分子可以歸類為生物制藥分類系統(tǒng)（BCS）2類或4類（圖1）[1]。這是一個(gè)難以克服的問(wèn)題，因?yàn)檫@是由多方面因素造成的。在高通量篩選中，使用非水（或混合溶劑）介質(zhì)進(jìn)行篩選和純化常會(huì)獲得更高分子量和親脂性的苗頭化合物[2,3]。對(duì)激酶通路、離子通道、核受體和蛋白-蛋白相互作用與對(duì)強(qiáng)效和選擇性分子的渴求也使親脂性化合物更受青睞[4,5]。藥物研發(fā)管線中存在許多難溶化合物，其高失敗率和高昂的開發(fā)成本，對(duì)藥物開發(fā)過(guò)程中的任何利益相關(guān)方都不利。除了利用化學(xué)修飾提高溶解度的策略外，制劑科學(xué)家負(fù)責(zé)為這些候選分子提供遞送方案。
無(wú)定型固體分散體（ASD）
無(wú)定型固體分散體（ASD）由分散在非晶態(tài)高分子載體中的藥物分子組成。藥物的穩(wěn)定是分子間相互作用、高分子的抗塑化作用、結(jié)晶過(guò)程的物理障礙（局部粘度）以及藥物化學(xué)勢(shì)的降低等因素的綜合結(jié)果[11]。高分子載體的作用不僅限于穩(wěn)定無(wú)定型藥物，還包括提高藥物溶解速率和促進(jìn)吸收。親水載體，如聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），聚（1-乙烯基吡咯烷酮-共醋酸乙烯酯）（PVP VA64）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）水溶性好，同時(shí)促進(jìn)水滲透進(jìn)入固體分散體基質(zhì)。高分子載體在維持體內(nèi)過(guò)飽和和抑制沉淀方面也起著至關(guān)重要的作用，被認(rèn)為是提高藥物胃腸道溶解度的關(guān)鍵[12]。ASD提高溶解度的其他機(jī)理是減小粒徑使表面積增加[13,14]。在理想情況下，即分子分散，可用于溶解的表面積達(dá)到大，因?yàn)樗幬锪綆缀鯗p小到單個(gè)分子。在一些情況下，情況卻并非如此，活性藥物成分（API）在高分子載體中的分布并不均勻，存在藥物富集和高分子富集的區(qū)域。藥物和高分子的互混對(duì)固體分散體的穩(wěn)定至關(guān)重要，相分離可以促進(jìn)藥物結(jié)晶[15-17]。 因此，應(yīng)盡力生產(chǎn)可互混的固體分散體，并保護(hù)其不受高溫、高濕和機(jī)械應(yīng)力等相分離驅(qū)動(dòng)因素的影響[13,18,19]。
無(wú)定形到晶體的轉(zhuǎn)變是一種熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)的現(xiàn)象，晶體的自由能較低，因此一定會(huì)在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)發(fā)生（在沒(méi)有外部刺激的情況下，所需要的時(shí)間可能非常長(zhǎng)）。晶體向非晶態(tài)轉(zhuǎn)變需要外部能量的輸入。機(jī)械作用，如研磨，可以生成非晶形態(tài)[20]。其他制備非晶態(tài)的方法包括在溶劑中溶解或熔化晶體來(lái)破壞晶格結(jié)構(gòu)。在本篇綜述中，重點(diǎn)介紹噴霧干燥。改變，但是內(nèi)部結(jié)構(gòu)會(huì)改變。